Волосистый лейкоз. Волосатоклеточный лейкоз - клиника, диагностика, лечение

Хронический волосатоклеточный лейкоз достаточно редкое и представляет собой опухоль, возникающую в кровеносной системе. Такой вид опухоли называется злокачественным. Волосатоклеточным лейкозом болеют лица старше пятидесяти лет. Среди детей данная патология наблюдается очень редко. По статистике этой аномалией страдают мужчины в большей степени, чем женщины.

Внешний вид клеток

Волосатоклеточный лейкоз, что это и каковы патологические изменения, характеризующие его протекание в организме человека? Название болезни происходит от внешнего вида клеток, ее вызывающих. Это – , которые больше не обслуживают иммунные процессы. Данный вид клеток имеет ядро в форме овала или круга, с разместившейся там цитоплазмой бледно-серого или светло-голубого цвета. Внутри этих клеток образуются наросты. Такие образования имеют свойство разрастаться по всем органам и тканям, потому что образуют метастазы.

Преобразуются В-лимфоциты – это происходит в девяносто процентов случаях, бывает, что злокачественному преобразованию подвергаются и Т-лимфоциты.

Такие переродившиеся клетки вытесняют из костного мозга здоровые элементы – эритроциты, тромбоциты и лейкоциты.

В результате в кроветворной системе человека образуется панцитопения, характеризующаяся низким уровнем всех , а не лейкоцитоз.

Следствием лейкопении является низкое количество моноцитов и нейтрофилов.

Причинами такой патологии являются факторы:

1. Ткань костного мозга заполняется лимфоцитами.
2. Селезенка начинает разрушать основные компоненты крови.
3. Фиброз костного мозга.

Развитие

В медицинской практике до сих пор не изучены причины лимфолейкоза.

Удалось выделить некоторые факторы, влияющие на развитие лимфолейкоза:

• Если работа больного связано с химическими продуктами, такими как лаки, краски, нефть, щелочи и кислоты.
• Если пациент часто употреблял в пищу продукты со стабилизаторами, которые требуют длительного хранения, а также газированную воду с пищевыми красителями.
• Частое употребление лекарств с канцерогенами таких как левомицетин и цитостатики.
• Важная роль в развитии болезни принадлежит полу и возрасту пациента. Например, у мужчин после пятидесяти лет происходят гормональные сдвиги, от чего может начаться данное заболевание.

Выделяют и такую причину заболевания, как нестабильную работу вилочковой железа, снижающие иммунитет и способствующие волосатоклеточному лейкозу.

Среди родственников, у которых в анамнезе наблюдались случаи данного заболевания, оно может развиваться в первую очередь. По проведённые исследованиям, выявили связь с хромосомой номер пять и участком длинного плеча, в которых происходят изменения.

Симптомы

Симптомы волосатоклеточного лейкоза связаны с кровеносной системой человека, в которой происходят патологические нарушения.

Наблюдается характерное увеличение селезёнки. Первоначально больной чувствует тяжесть под левым ребром, а потом наблюдаются боли распирающего характера в левом боку. Такие признаки волосатоклеточного лейкоза и боль приходят не сразу, поэтому при визите к врачу, как правило, можно нащупать увеличенные размеры селезенки.

У больных наблюдается геморрагический синдром, который связан со . В этом случае наблюдаются ни с чем не связанные кровотечения из десен, нома, появление гематом на теле. Если данным заболеванием страдает женщина, то у нее могут наблюдаться маточные кровотечения. Правда, они не сопровождаются .

Может развиться анемия, которая связана со снижением количества эритроцитов в крови. Тогда пациент жалуется на следующие симптомы анемии: слабость, головокружение, повышенная утомляемость, одышка, в тепле могут чувствовать холод.

На осмотре у таких больных можно заметить тонкие волосы, потливость, и бледную кожу.

Если болезнь связана с иммунодефицитным синдромом, то у больного наблюдется:

• Температура тела быстро повышается.
• Частые и повторные заболевания .
• При эпидемии разных заболеваний больные заболевают сами.
• Раны на теле заживают долго и плохо.
• Если у больного наблюдается гнойное заболевание, то оно может перейти в сепсис.
• Часто наблюдается потеря аппетита и снижение веса.

Также является признаком заболевания хронического волосатоклеточного лейкоза увеличение лимфоузлов в паховой, околоушной, шейной и подчелюстной областях. Такой признак не является характерным для данного заболевания, но на фоне других признаков является сигналом для плохого прогноза.

У некоторых пациентов наблюдаются боли в суставах, васкулит, узловые эритемы на лице, а также опухоли суставов. Такие аутоиммунные нарушения являются первыми сигнала начала заболевания, поэтому, чтобы поставить верный диагноз, врачу необходимо выяснить были ли у пациента различных видов.

Стадии

Обычно первые симптомы болезни Волосатоклеточного лейкоза больные связывают со старением, поэтому не всегда на начальной стадии обращаются к врачу. Изменения связаны, прежде всего, с кроветворной системой и костным мозгом Рассмотрим стадии волосатоклеточного лейкоза:

• Начальная стадия – на ней отмечается увеличение селезенки и слабые болевые ощущения в области левого ребра. В костном мозге, если сделать цитологическое исследование, наблюдаются лимфоциты, которые уже успели измениться.
• Стадия прогрессирования – здесь наблюдается увеличение раковых клеток, а содержание обычных клеток снижено. В кроветворной системе наблюдается тромбоцитопения, лейкопения и эритропения. У больного ярко выражены все основные симптомы заболевания. Появляются метастазы. Опухоль переносится в головной мозг и в другие ткани и органы.
• Стадия рецидива – она может возникнуть после проведенного лечения, когда все наблюдаемые ранее симптомы обострены.
• Рефрактерная - это стадия болезни, на которой ее уже невозможно вылечить.

Некоторые исследователи считают эти стадии видами и наиболее распространенными среди них являют не поддающаяся лечению стадия и прогрессирующая.

Диагностика

Лабораторная диагностика волосатоклеточного лейкоза проводится методом микроскопии периферической крови и подсчетом ее компонентов (форменных элементов).

Обращают внимание на следующие признаки и симптомы:

• Лимфоциты изменяют свой внешний вид, а именно появляются нити по оболочке ядра.
• Панцитопения, т.е. снижение всех форменных элементов – лейкоцитов, эритроцитов и .

Мазок крови в процессе микроскопии окрашивается специальным раствором (краской) – тартратрезистентной кислой фосфатазой. В 1971 году была выявлена активность данного препарата у девяносто пяти процентов больных. Клетки с высокой активностью наблюдаются вот двадцати до ста процентах случаев. Гемоглобин снижается у восьмидесяти процентов больных.

Для того, чтобы поставить точный диагноз, врач может направить пациента на пункцию костного мозга и селезенки. Если в них выявлены измененные лимфоциты, то заболевание подтверждается.

Применяется и внутренних органов, которая может показать метастазы, разросшиеся в организме.

Лечение

Лечение волосатоклеточного лейкоза зависит от нескольких факторов:

• Стадии заболевания.
• Количества лейкозных клеток в костном мозге.
• Выраженность симптомов.

Как и при всех заболеваниях, имеющих раковый характер применятеся химиотерапия. Если говорить о лекарственных средствах при волосатоклеточном лейкозе, то, в первую очередь, прописывают Кладрибин, который будет назначен после лечения Пентостатином или Интерфероном альфа.

В некоторых случаях могут произвести удаление селезенки, которое необходимо как способ лечения анемии. После такой операции пациент восстанавливает свое здоровье в течение восьми месяцев.

Самыми лучшими на сегодняшний день являются методы пересадки костного мозга и стволовых клеток.

Если у пациента анемия, то ему необходимо сделать (эритроцитарную массу), если наблюдаются необоснованные кровотечения, то больному переливают тромбоциты.

Прогноз

Прогноз волосатоклеточного лейкоза для больных до шестидесятипятилетнего возраста в целом благоприятен. Но требуется длительное лечение, и период выздоровления занимает много времени.

Однако после шестидесяти пяти лет организм человека старится, поэтому больные плохо переносят оперативное вмешательство, а болезнь быстро прогрессирует.

Выживаемость при волосатоклеточном лейкозе у таких пациентов крайне высокая и они могут прожить после лечения заболевания еще десять лет.

При повторном заболевании назначают уже полный курс лекарственной терапии, после которого у одной трети пациентов болезнь возникает повторно через пять лет, а у сорока – сорока восьми процентов через десять лет.

Если говорить о продолжительности жизни с таким заболеванием, то она может колебаться в пределах от одного года до тридцати двух лет.

Причинами смерти в данном случае будут являться:

• Парапроктит.
• Пневмония.
• Гнойные абсцессы в тканях организма, которые в дальнейшем переходят в сепсис.

При волосатоклеточном лейкозе или питание ничем не отличается от питания здорового человека, но должна содержать в себе высокий уровень марганца, кобальта, витамина С, железа, никеля и меди. Эти вещества способствуют восстановлению красных кровяных телец, которые могут вести борьбу против данного заболевания.

Также больному необходимо есть и сухую белковую смесь, которые способствуют лучшему усвоению железа.

Рекомендуются и травяные чаи из шиповника или бузины, с добавлением мелиссы или мяты. Если больной употребляет овощи и фрукты в сыром виде, то они должны быть тщательно промыты, потому что организм ослаблен болезнью и проникновение в него микробов крайне нежелательно.

После химиотерапии больному назначается витаминные комплексы и пищевые добавки, которые помогают восстановить организм после лечения.

Помогает при лейкоза и козье молоко, с помощью которого можно восстановить организм и даже лечит данное заболевание. Его рекомендуется выпивать по триста миллилитров в день.

Нельзя употреблять в пищу продукты, содержащие уксус, а также продукты, разжижающие кровь, потому что может возникнуть кровотечение.

Волосатоклеточный лейкоз – это заболевание, который на данный момент времени не является опасным для жизни. Современные врачи ищут более результативные методы его лечения.

С подозрением на малейшие признаки лейкоза нужно обращаться к специалисту, который даст направление на анализы. Профилактикой острого лейкоза является частые анализы крови и ежегодный профилактический осмотр.

Всем ВКЛщикам привет! Я ещё жив))) Обалдеть как разрослась ветка с последнего моего захода сюда! Хочу ответить Александру - на периферии при постановке диагноза вкл делают как правило две серьезные вещи 1-биопсия, 2- имуннофенотипирование (ну и анализ крови конечно + размер селезенки), находят волосатые клетки и УРА у Вас ВКЛ поздравляем. Так вот среди прочего мне делали еще кучу анализов - генетика на браф, ТРЕПАНО-биопсия костного мозга, дополнительную цитологию, всего и не вспомню. Суть в следующем при некоторых видах лимфом тоже есть волосатые клетки и одинаковый имуннофенотип. Поэтому не дай Бог врачу ошибиться и поставить неправильный диагноз это я и имел ввиду при "подтверждении диагноза в серьезных онкоцентрах". Значит так, прошел год с начала моего лечения интерферон 4 месяца, химия кладрибин (полный курс) закрепление ритукситабом (таргетка) 2 курса из 4-ех. Анализ крови отличный. Чувствую себя нормально (у всех вклщиков есть одна приставка "почти" я не исключение))) Основная попа произошла при первом введении ритуксимаба. Через два часа (после начала) я был в реанимации. Честно говоря после интерферона и химии я думал что мне ничего не страшно))) Фиговая реакция у меня на этот яд. Второй раз думал будет легче но фига с два))) Через пять минут опять реанимация (в обоих случаях продолжали капать и не останавливались хотя будучи в сознании я их умолял об этом) по времени 8-9 часов (вместо 3-6) и неделя после, чтоб прийти в себя. Писать про свои ощущения при этом не буду, чтоб не пугать народ ибо лекарство реально хорошее. Вот такая блин индивидуальная непереносимость. Прикол моего протокола заключается в следующем интерферон это по сути мощнейший иммуномодулятор, ну с химией все понятно) а вот ритуксимаб по сути иммуноглобулин уничтожающий (неправильные б-лимфоциты) то есть угнетающий иммунитет) Вот парадокс какой! (хотя я думаю что он и нормальные тоже выжигает) после него лимфоциты резко падают, а нейтрофилы растут. По поводу израиля: лечить вкл там не надо. Лечение во всем мире одинаковое. Разница только в протоколах и в ценах. Нужен правильный врач и все. Напомню мне повезло я лечусь у Аль Ради Л.С. в ГНЦ РАМН. Отслеживаю инфу по всему миру по поводу инновационных методов лечения. Убедился что мой протокол - лучшее что есть на сегодня. Значит по поводу инноваций израильтяне придумали и что самое главное успешно реализуют программу "троянский конь" но опять же по ИХ заверениям. В штатах ее сейчас уже тестируют (посмотрим будут внедрять или нет). Суть программы - метод таргетного лечения позволяющего полностью избавиться от лейкоза или превратить его в "хроническую болезнь" (не путать с хронической формой). Можете почитать в инете. По поводу вемурофениба - нет и еще раз нет. По многим причинам. Действует не только на браф а "ломает" и другие, побочек космическое количество короче он - грязный препарат при вкл. Но будущее мне кажется все же за таким классом препаратов только более чистыми и точечными. Если конечно разрешат применять генотерапию в широком смысле на человеке. Но это пока на грани фантастики. Всем УДАЧИ ЗДОРОВЬЯ ЛЮБВИ!!!

Считается волосатоклеточный лейкоз. Большинство онкологов выделяют это злокачественное заболевание в отдельный вид, проявляющейся характерной клинической картиной.

В большинстве случаев волосатоклеточный лейкоз диагностируется у мужчин, возраст которых больше 50 лет. Этот вид рака медленно прогрессирует, но возрастные особенности пациентов часто приводят к нежелательным последствиям течения .

Симптомы волосатоклеточного лейкоза

Волосатоклеточный лейкоз приводит к нарушению всего кроветворения и все симптомы развивающейся патологии связаны именно с этим процессом.

Повышенное и быстрое разрушение патологически измененных лейкоцитов в селезенке приводит к увеличению этого органа, развивается спленомегалия. Увеличение размеров происходит постепенно и потому на первых этапах практически не выявляется. Нарастающая спленомегалия в основном проявляется только тяжестью в левом боку, при пальпации можно ниже ребер прощупать эластичную часть селезенки.

У пациентов с волосатоклеточным лейкозом выявляется помимо спленомегалии еще несколько характерных для этой болезни синдромом, это:

• Геморрагический синдром. Заключается он в появлении частых и порой беспричинных кровотечений. Больной может предъявлять жалобы на кровотечение из носа, кровоточивость десен, у женщин могут быть маточные истечения.
• Анемический синдром. Проявляется он снижением эритроцитов в крови и внешними признаками – бледностью и желтушностью кожи, ломкостью волос, утомляемостью, похолоданием конечностей.
• Иммунодефицитный синдром – частое повторение инфекционных и респираторных заболеваний.

На фото кожа пациента, страдающего волосатоклеточным лейкозом

Предположить волосатоклеточный лейкоз можно и по следующим симптомам:

• Болям и дискомфортным ощущениям слева и сверху в брюшной полости.
• Быстрой утомляемости и сильной слабости.
• Периодическому подъему температуры тела.
• Появлению на кожном покрове синяков, возникающих даже при малейшем ушибе.
• Продолжительному кровотечению после незначительных порезов и царапин.
• Учащенному дыханию.
• Снижению веса, отсутствию аппетита.
• Увеличению лимфоузлов. Прощупать чаще всего удается увеличенные шейные, подмышечные и паховые лимфоузлы, реже лимфоузлы живота. При пальпации болезненности нет.

Часть перечисленных выше проявлений волосатоклеточного лейкоза больные списывают на старение своего организма и именно из-за этого затягивают обращение к врачу. Этот вид рака крови может и метастазировать, поэтому не исключено образование злокачественных новообразований в других органах и системах.

Причины заболевания

Свое название волосатоклеточный лейкоз получил из-за измененного вида подверженных раковому процессу лимфоцитов, при исследовании их края смотрятся как «рваные» с небольшими и частыми тонкими нитями .

Лейкозные клетки накапливаются в костном мозге и вытесняют из него нормальные клетки-предшественники таких элементов крови, как тромбоциты, эритроциты, лейкоциты. Таким образом, незрелые лимфоциты не только не выполняют своих основных функций по защите организма, но и препятствуют функционированию других составных частей нашей крови.

По каким причинам происходит подобное патологическое изменение в костном мозге пока не установлено, но выявлен ряд предрасполагающих к возникновению волосатоклеточного лейкоза факторов. К их группе относят:

• Воздействие радиационного излучения.
• Продолжительный контакт с химическими веществами, используемыми в основном на производствах.
• Частое употребление продуктов с канцерогенами.

Также выяснена зависимость развития волосатоклеточного лейкоза от возраста и половой принадлежности. Заболевание преимущественно диагностируется у мужчин, перешагнувших свое пятидесятилетие.

Пожилой возраст большинства пациентов с этой формой лейкоза объясняется тем, что этот вид рака крови долгое время развивается незаметно для самого человека, а физическое старение организма ускоряет появление раковых симптомов.

Стадии

Редкость выявления пациентов с волосатоклеточным лейкозом сделала эту болезнь еще не до конца изученной, и поэтому пока нет ее точной классификации как рака.

В медицине для удобства назначения курса терапии и в зависимости от обнаруженных изменений в крови и костном мозге выделяют четыре стадии этой патологии:

• Нелеченная стадия или первоначальный лейкоз. Выставляется эта стадия по изменениям, обнаруженным в костном мозге, то есть по патологически нарушенным лимфоцитам. Единственным симптомом иногда бывает только увеличенная селезенка, пропальпированная при осмотре.
• Прогрессирующая стадия — рост атипичных лимфоцитов, снижение количества тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов. У пациента развиваются характерные симптомы лейкоза. На этой стадии путем распространения раковых клеток с током крови происходит метастазирование, пораженными чаще оказываются головной мозг, ткани сердца. Растущая опухоль в отдаленном очаге состоит из лейкозных клеток.
• Рецидивирующая стадия волосатоклеточного лейкоза — такой диагноз записывается в карте, когда проведено лечение и возможно появление рецидивов болезни.
• Рефракторная стадия выставляется, когда у пациента выявляют лейкоз уже не поддающийся лечению.

Диагностика

Диагноз волосатоклеточного лейкоза не может быть поставлен только по сходным с этим заболеванием симптомам. Врач должен осмотреть пациента, собрать весь анамнез жизни и назначить комплекс обследований, который включает:

• . При волосатоклеточном лейкозе выявляются атипичные лимфоциты и панцитопения, то есть уменьшение таких клеток крови как тромбоциты, эритроциты, лейкоциты. При других видах рака крови преимущественно количество этих элементов крови возрастает.
• Пункция костного мозга и его последующее гистологическое исследования на предмет выявления атипичных лимфоцитов.
• назначается с целью обнаружения опухолей внутренних органов и для выявления увеличенных лимфатических узлов и селезенки.

Лечение

На выбор метода лечения пациентов с волосатоклеточным лейкозом влияние оказывают несколько параметров. Это стадия рака, количество лейкозных клеток в костном мозге, выраженность симптомов злокачественного заболевания.

При значительно увеличенных размерах печени проводят спленэктомию, этим добиваются нормализацию состава крови. Назначается и химиотерапия, ее цель – уничтожение раковых клеток и разрушение метастазов. Из химиопрепаратов широкое применение нашло лекарство Кладрибин. После его использования продолжительная ремиссия наблюдается как минимум у 80% пациентов.

Некоторым пациентам для излечения требуется пересадка костного мозга. Современным методом лечения лейкозов считается трансплантация стволовых клеток.

Помимо основного лечения больным подбирается соответствующая симптомам медикаментозная терапия. После курса терапии необходимо проходить постоянное обследование, это позволит вовремя захватить новый рецидив болезни.

Прогноз выживаемости

Про волосатоклеточный вид лейкоза можно сказать, что это заболевание отличается достаточно доброкачественным течением .

То есть оно развивается медленно и хорошо поддается своевременной терапии. Проведение лечения на ранних стадиях обеспечивает выживаемость прошедших химиотерапию людей в течение как минимум 4-х лет.

После 65 лет физическое старение организма усугубляет течение волосатоклеточного лейкоза. У больных в этой возрастной категории симптомы рака нарастают быстрее, а хирургическое лечение и влияние химиопрепаратов они переносят гораздо тяжелее.

Волосатоклеточный лейкоз - это хроническое В-клеточное лимфопролиферативное клональное заболевание, сопровождающееся появлением циркулирующих в крови лимфоидных клеток с характерными цитоплазматическими выростами («волосатые» клетки) и проявляющееся индолентным, но неуклонно прогрессирующим течением с развитием панцитопении, спленомегалии и рецидивирующих инфекций. Заболевание впервые описано под названием лейкемический ретикулоэндотелиоз В. Bouroncle и соавт. в 1958 г.

Волосатоклеточный лейкоз - редкий тип индолентных (вялотекущих) В-клеточных лейкозов, что составляет около 2% всех лимфоидных лейкозов. В США ежегодно диагностируют от 600 до 800 пациентов с волосатоклеточным лейкозом, средний возраст больных составляет 55 лет, мужчины болеют значительно чаще (в 4-5 раз) женщин. В африканско-азиатской и, особенно, японской популяции встречаемость волосатоклеточного лейкоза чрезвычайно низкая.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Выделяют классическую и вариантную формы волосатоклеточного лейкоза.

При классической (индолентной) форме волосатоклеточного лейкоза начало заболевания незаметное, 20% больных не имеют клинических проявлений на момент постановки диагноза. Однако чаще всего выявляются спленомегалия (у 72-86% больных) и панцитопения. Анемию различной степени тяжести выявляют более чем у 70% пациентов. Тромбоцитопения ниже 100х109/л встречается у 53%, а у 32-39% пациентов выявляются агранулоцитоз и моноцитопения. В периферической крови у 85-90% больных обнаруживаются волосатые лимфоциты в различном количестве.

Почти у трети пациентов имеются выраженная слабость и симптомы оппортунистических инфекций. Отмечаются частые инфекции, вызванные Mycobacterium kansasii, грибами рода Aspergillus, Cryptococcus, простейшими Pneumocysti scarinii, а также легионеллой, токсоплазмой или листерией. У небольшой части больных возможны боли в левом подреберье в связи со спленомегалией и повышенная кровоточивость вследствие тромбоцитопении.

Показана значительно более высокая частота возникновения вторичных злокачественных опухолей у больных волосатоклеточным лейкозом. До 20% больных имеют сопутствующую гепатомегалию, а некоторые - и периферическую лимфаденопатию (до 10%).

Нейролейкемия и экстранодальные поражения нехарактерны для пациентов с волосатоклеточным лейкозом, кроме поражения печени. Волосатоклеточный лейкоз часто ассоциируется с другими системными иммунологическими заболеваниями, включающими склеродермию, полимиозит, узелковый полиартериит, макулопапулезный эритематоз, гангренозную пиодермию, а также с парапротеинемией, системным мастоцитозом.

Вариантная форма волосатоклеточного лейкоза (лейкемическая) выделена в 1980 г. J. Cawley и соавт., ее также упоминали другие авторы под названием «пролимфоцитарный вариант волосатоклеточного лейкоза». Эта форма встречается у 10-20% больных, характеризуется наличием в крови лимфоцитоза до 50х109/л, без моноцитопении, отсутствием антигенов СD25 и СD103.

В работе Л.С. Аль-Ради и А.В. Пивника вариантная форма волосатоклеточного лейкоза отмечена у 42 из 160 пациентов волосатоклеточного лейкоза (26,3%). По морфологии клетки вариантного волосатоклеточного лейкоза менее зрелые и напоминают пролимфоциты, а реакция на тартратрезистентную кислую фосфатазу чаще негативна, отмечаются резистентность к стандартной терапии и плохой прогноз. Вариантный волосатоклеточного лейкоза ассоциируется с более агрессивным течением болезни и может не отвечать на стандартную терапию волосатоклеточного лейкоза. В классификации ВОЗ 2008 г. вариантный волосатоклеточный лейкоз представлен отдельно от классического волосатоклеточного лейкоза, что подчеркивает его биологическую индивидуальность.

Японский вариант волосатоклеточного лейкоза характеризуется лейкоцитозом 10-15х109/л, нет моноцитопении, в крупных широкоплазменных с крупным ядром лейкемических клетках мало кислой фосфатазы. Стадирование заболевания не разработано.

ДИАГНОСТИКА
При обследовании пациента с волосатоклеточным лейкозом обращается особое внимание на пальпируемое увеличение селезенки, печени и лимфатических узлов (хотя лимфаденопатия не является обычным признаком волосатоклеточного лейкоза). Назначается клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, уточняется уровень сывороточной лактатдегидрогеназы, креатинина, наличие вируса гепатита В (увеличенный риск вирусной реактивации при использовании режимов иммунотерапии с ритуксимабом).

Лейкозные клетки колеблются в размерах от маленьких к средним, имеют округлое, овальное или зубчатое ядро с четкими границами. Морфологически клетки волосатоклеточного лейкоза в крови по структуре ядра напоминают моноциты и имеют характерные цитоплазматические выросты. Следует отметить, что «волосатые» лимфоциты встречаются и при других заболеваниях (например, лимфоме маргинальной зоны селезенки). В костном мозге клетки волосатоклеточного лейкоза содержат широкую бледно-голубую цитоплазму. Это привело к появлению еще одного названия для «волосатой» клетки - «глазунья» («fried egg»). Цитохимически выявляется яркая диффузная реакция на кислую фосфатазу, не подавляемая натрия тартратом. При изучении образцов биопсии костного мозга выявляют волосатоклеточные инфильтраты с увеличенным количеством ретикулиновых волокон и трудностью аспирации костного мозга, что часто приводит к «сухой пункции». У некоторых пациентов с волосатоклеточным лейкозом может быть гипоцеллюлярный костный мозг; это важно распознать, чтобы избежать ошибочного диагноза апластической анемии. Выявление миелофиброза явилось основанием для появления одного из прежних названий заболевания - лимфоидный миелофиброз. При гистологическом исследовании ткани селезенки выявляются атрофия белой пульпы и опухолевая инфильтрация красной пульпы («кровяные озера»).

При иммунофенотипическом анализе циркулирующие «волосатые» клетки классического волосатоклеточного лейкоза определяются как В-клетки, экспрессирующие антигены CD5-, CD10-, CD11c+ (ярко), CD20+ (ярко), CD22+ (ярко), CD25+ (ярко), CD103+, CD123+ (ярко), циклин D1+, аннексин A1+, но не CD21 и CD5, выявление которых свойственно для других В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний. Иммунофенотип вариантного волосатоклеточного лейкоза: CD25-, СD103-, аннексин А1-. В большинстве случаев волосатоклеточного лейкоза (80-90%) определяются гены вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина (IGHV) с соматической гипермутацией, при этом немутированный статус lGHV ассоциируется с первичной рефрактерностью к монотерапии аналогами пуриновых нуклеозидов и с более быстрой прогрессией.

У большинства пациентов с волосатоклеточным лейкозом выявлена мутация V600E гена BRAF, которая отсутствует во всех остальных случаях В-клеточного лейкоза или лимфомы, а также в случаях вариантного волосатоклеточного лейкоза и в небольшой группе случаев классического волосатоклеточного лейкоза с реаранжировкой VH4-34 в гене IGHV. Мутация V600E гена BRAF может быть полезна при дифференциальной диагностике волосатоклеточного лейкоза и других лимфопролиферативных заболеваний, а также служить потенциальной мишенью для терапии. Следует отметить, что мутации BRAF присутствуют также в 50% опухолей меланомы, 40% папиллярно-тиреоидных опухолей, 30% опухолей яичников, 10% колоректальных опухолей и 10% опухолей простаты.

ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
Лучшим подходом для бессимптомных пациентов является тщательное наблюдение («наблюдай и жди») до появления показаний: выраженной симптоматики с истощающей утомляемостью, физическим дискомфортом из-за спленомегалии и/или цитопении. До 10% больных волосатоклеточным лейкозом никогда не нуждаются в терапии. Лечение назначают больным с тяжелой нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов менее 1х109/л), анемией (уровень гемоглобина от 80 до 100 г/л), тромбоцитопенией (количество тромбоцитов менее 50х109/л), рецидивирующими тяжелыми инфекциями, аутоиммунными проявлениями. Оптимальный подход в случае вариантного волосатоклеточного лейкоза остается неуточненным.

Целью лечения волосатоклеточного лейкоза является достижение полной ремиссии (ответа), которая определяется как нормализация клинического анализа крови (гемоглобин более 120 г/л, абсолютное число нейтрофилов >1500/мкл, тромбоциты >100 000/мкл), отсутствие клеток волосатоклеточного лейкоза при морфологической оценке биоптата костного мозга или мазка периферической крови, разрешение органомегалии при физикальном обследовании, отсутствие симптомов заболевания. При частичной ремиссии не выявляется цитопении и «волосатых» лимфоидных клеток в периферической крови, а также уменьшения органомегалии и степени инфильтрации костного мозга не менее чем на 50%. Полная эрадикация минимальной остаточной болезни не является целью лечения волосатоклеточного лейкоза.

В связи с риском, ассоциированным с гемотрансфузиями, и возможностью современных химиотерапевтических препаратов индуцировать длительную ремиссию, считается показанным начинать лечение в таких случаях как можно раньше. Спленэктомия как исторически самое первое лечение, активно применявшееся до начала 80-х гг. ХХ века, увеличивает содержание всех клеток крови, но у половины пациентов возникает потребность продолжать системную терапию в срок до 8 мес (медиана) после спленэктомии в связи с прогрессированием цитопений. При вариантном волосатоклеточного лейкоза спленэктомия сохраняет свое значение в первой линии терапии, а также при неэффективности и непереносимости химиотерапии, выраженной спленомегалии (более 10 см ниже края реберной дуги) с инфарктом или разрывом селезенки ; у пожилых больных с высоким хирургическим риском возможна лучевая терапия на селезенку.

При ретроспективном анализе результатов спленэктомии у 30 больных обнаружено, что только у 6 (20%) из них после спленэктомии сохранялась многолетняя стойкая ремиссия длительностью от 10 до 24 лет (медиана 14 лет).Терапия интерфероном альфа стала первым эффективным методом лечения волосатоклеточного лейкоза и существенно улучшила качество жизни и выживаемость больных. Применение интерферона альфа в дозе 2 млн ЕД/м2 трижды в неделю в течение 12 мес приводит к частичной ремиссии у 30-70% пациентов, но полную ремиссию вызывает только у немногих - от 5 до 10%, в некоторых случаях - до 20% .

Способность двух новых пуриновых аналогов, 2"-деоксикоформицина и 2-хлородеоксиаденозина (кладрибин1) вызывать длительную полную ремиссию у большинства пациентов с волосатоклеточным лейкозом после единственного курса терапии революционизировала лечение этого заболевания . В настоящее время пентостатин в России еще не зарегистрирован. Применение пентостатина и кладрибина эффективно более чем у 90% больных, при этом полная ремиссия возникает у 41-90% пациентов, а частичная - у 5-25%. В исследовании G. Goodman и соавт. у 100% больных (n=207) получен эффект после единственного курса лечения кладрибином: 196 (95%) пациентов достигли полной ремиссии и 11 (5%) - частичной. Медиана длительности ответа была 98 мес (8-172 мес).

Рецидив случился у 37% случаев после первоначального ответа, среднее время до начала рецидива - 42 мес (8-118 мес). Среди пациентов с рецидивом, которые получали повторное лечение кладрибином (n=59), частота полного ответа составила 75%; медиана длительности второго ответа 35 мес. В дальнейшем в 20 случаях второго ответа (33%) развился второй рецидив, 10 пациентов опять подвергались лечению кладрибином (частота полного ответа составила 60%, медиана длительности ответа была 20 мес). Курс лечения состоит в непрерывной внутривенной инфузии кладрибина в течение 7 сут в дозе 0,09 мг/кг в сутки. Кладрибин в качестве монотерапии вызывает полный ответ у 80-98% пациентов; при этом медиана безрецидивной выживаемости или длительность ремиссии составляла 8 лет, 12-летняя общая выживаемость составляла 80-90%. 2-часовая внутривенная инфузия кладрибина в дозе 0,14 мг/кг в сутки в 1-5-й дни (или в 1-7-й дни) или подкожная болюсная инъекция в дозе 0,14 мг/кг в сутки в 1-5-й дни (или в 1-7-й дни) также эффективны, как и постоянная 7-дневная инфузия, и имеют сходный профиль токсичности.

В российском исследовании представлены данные наблюдения за 160 больными волосатоклеточным лейкозом со средней длительностью заболевания 5,8 года (от 1 года до 30 лет), перенесших спленэктомию и получивших лечение интерфероном альфа и кладрибином. Показано преимущество последовательного применения короткого (3-4 мес) курса интерфероном альфа и 1-недельного курса кладрибина, сочетающего высокую эффективность (88% полных ремиссий) и безопасность (отсутствие агранулоцитоза) у всех больных волосатоклеточным лейкозом. При анализе результатов долгосрочного наблюдения (12 лет) выявлена большая частота рецидивов при волосатоклеточном лейкозе у пациентов моложе 45 лет (34%) по сравнению с группой больных старше 45 лет (12%).

Пентостатин применяется в дозе 4 мг/м2 внутривенно болюсно или капельно каждые 2 нед, до достижения полной ремиссии, обычно 3-6 мес, но не более 12 мес. В III фазе рандомизированного межгруппового исследования оценки эффективности пентостатина в сравнении с интерфероном альфа у первичных пациентов с волосатоклеточным лейкозом (n=313) показана значительно более высокая частота полного ответа при применении пентостатина (76 против 11%) и безрецидивной выживаемости (не достигнута против 20 мес) после среднего периода наблюдения (57 мес) по сравнению с интерфероном альфа; 10-летняя безрецидивная выживаемость при лечении пентостатином составляла 65-70%; 10-летняя общая выживаемость - 80-90%; медиана безрецидивной выживаемости составила 16 лет. Эти благоприятные исходы наблюдались также и в тех исследованиях, где включались предлеченные пациенты или переход на пентостатин* был разрешен после неудачного первичного лечения интерфероном альфа.

Токсичность обоих препаратов, как и исходы, сопоставимы, хотя нейтропения 3-4-й степени чаще встречается при лечении кладрибином (наблюдалась у 65-85% пациентов), чем пентостатином (до 20%). Оба агента вызывают вторичный или последующий полный ответ в случае повторного лечения тем же препаратом пациентов с рецидивом после первичной терапии. Эти повторные ответы, как правило, длительные, хотя и становятся короче с каждым последующим лечением. Более того, терапия альтернативным аналогом пуринов вызывает сходную частоту второй ремиссии у пациентов с рецидивом после первичной терапии. Среди других пуриновых аналогов для лечения пациентов с волосатоклеточного лейкоза может быть эффективным флударабин в комбинации с циклофосфамидом, учитывая низкую токсичность этой программы.

Несмотря на высокую эффективность кладрибина, до 20% пациентов, преимущественно с вариантной формой заболевания с большим количеством циркулирующих «волосатых» клеток, а также больные с массивной абдоминальной лимфаденопатией, являются рефрактерными к лечению этим препаратом, а многие могут умереть вследствие ятрогенно усиленной панцитопении. Этим пациентам показано лечение на основе моноклональных антител.

Так как молекула CD20 обычно весьма ярко экспрессируется у пациентов с волосатоклеточного лейкоза, она стала потенциальной целью для терапии. В нескольких исследованиях проводилась оценка монотерапии ритуксимабом у пациентов с рецидивом волосатоклеточного лейкоза после предыдущего лечения аналогами пуринов. Установлено, что ритуксимаб в качестве моноагента (в стандартной дозировке 375 мг/м2 еженедельно, 4 раза) имеет, в лучшем случае, умеренную активность в лечении рецидива волосатоклеточного лейкоза, поэтому дальнейшие исследования сконцентрированы на комбинированной

Терапии. В ретроспективном исследовании 18 предлеченных больных с рецидивом после монотерапии аналогами пуринов (1-6 линий лечения, в среднем 2) выявлено, что ритуксимаб в комбинации с пентостатином или кладрибином показал частоту полного ответа 89%. Полный ответ поддерживался у всех пациентов после медианы наблюдения в 36 мес. Расчетная частота 3-летнего рецидива при комбинированной терапии составила 7%. В II фазе исследования терапии кладрибином с последующим назначением ритуксимаба (8 еженедельных доз) у первичных пациентов с волосатоклеточныым лейкозом (n=36; из них у 5 - вариантный волосатоклеточный лейкоз) все пациенты достигли полного ответа . После среднего периода наблюдения 25 мес длительность полного ответа не была достигнута; рецидив у 1 пациента с вариантным волосатоклеточным лейкозом.

Среди пациентов с классическим волосатоклеточным лейкозом, которые оценивались на предмет минимальной остаточной болезни, негативный статус минимальной остаточной болезни был продемонстрирован у 79% пациентов на основании проточной цитометрии и у 70% - на основании полимерной цепной реакции. Инфекции 3-4-й степени случились у 33% пациентов. В остальном режим переносился хорошо, не сообщалось о других негематологических проявлениях токсичности 3-4-й степени. Комбинация другого аналога пуринов (флударабина) с ритуксимабом у пациентов с рецидивом/ рефрактерным волосатоклеточным лейкозом (n=15): ответ достигнут у всех пациентов (без уточнения полного и частичного ответа). Выживаемость без прогрессии достигнута у 14 пациентов (93%) после медианы наблюдения 35 мес; 1 пациент умер вследствие прогрессирова-ния болезни. 5-летняя выживаемость без прогрессии и общей выживаемости составляли 89 и 83% соответственно. Имеются сообщения, что для лечения вариантного волосатоклеточного лейкоза с учетом выявления на опухолевых клетках СD52 применяется антитело к СD52 - алемтузумаб в сочетании с ритуксимабом, хотя следует учитывать высокую токсичность алемтузумаба .Кроме моноклональных антител, для лечения рецидивирующего/рефрактерного волосатоклеточного лейкоза может быть назначен бендамустин как в монотерапии (90 мг/м2 в 1-2-й дни цикла, 6-8 циклов с интервалом в 28 дней), так и в комбинации с ритуксимабом (ритуксимаб 375 мг/м2 в 1-й день, бендамустин 70 мг/м2 во 2-3-й дни цикла, 6 циклов с интервалом в 28 дней) .

Из новых препаратов применяют рекомбинантный иммунотоксин LMB-2 (anti-CD25) или BL22 (anti-CD22) - соединение вариабельного домена соответствующего антитела с экзотоксином псевдомонады, вызывающим клеточную смерть. Эти препараты высокоэффективны как для индукции ремиссии, так и при рецидиве заболевания после лечения иммунотоксинами. Так, в исследовании продемонстрирована 70-85% частота общего ответа; у 45% полный ответ получавших иммунотоксин BL22 после рецидива на фоне первичного лечения кладрибином. В связи с нередким (до 12%) развитием гемолитико-уремического синдрома на фоне терапии иммунотоксином BL22 авторы усовершенствовали сродство иммунотоксина к CD22, новый препарат называется HA22 или моксетумомаб пасудотокс. В I фазе исследования (2012) на 28 рефрактерных/рецидивировавших пациентах после как минимум 2 линий терапии общий ответ на HA22 составил 86% (полный - 46%). Токсичность была не выражена и управляема.

Возможность применения исследовательского для волосатоклеточного лейкоза препарата вемурафениба - перорального ингибитора мутированных форм BRAF киназы, включая V600E-мутированную BRAF киназу, - показали недавние описания случаев лечения вемурафенибом 2 пациентов с рефрактерным волосатоклеточным лейкозом или рецидивом после традиционной терапии, при которых достигнут полный ответ. В настоящее время проводится II фаза исследования, оценивающего эффективность и безопасность вемурафениба у пациентов с рецидивом или рефрактерным волосатоклеточным лейкозом.

Лечение волосатоклеточного лейкоза агрессивной высокодозной химиотерапией и аллогенной трансплантации костного мозга мало практикуется в связи с высокой смертностью, сопряженной с лечением, а также из-за наличия в терапевтическом арсенале высокоэффективных препаратов пуриновых аналогов.

Таким образом, для первой линии терапии наиболее доказанным является назначение любого из пуриновых аналогов - кладрибина или пентостатина (препараты не сравнивались друг с другом в клинических исследованиях). При этом следует избегать кладрибина у пациентов с активной инфекцией, угрожающей жизни, или с рекуррентной (хронической) инфекцией и предпочитать назначение пентостатина. При вариантном волосатоклеточного лейкоза в первой линии терапии обсуждается спленэктомия, комбинированная терапия пуриновыми аналогами (или антителом к СD52 алемтузумабом) с ритуксимабом.

При достижении полного ответа проводится наблюдение до рецидива волосатоклеточного лейкоза. При отсутствии полного ответа или рецидиве заболевания в течение первого года необходимо продолжить лечение альтернативным аналогом пуринов с или без ритуксимаба, монотерапию ритуксимабом или интерфероном альфа, а также использование в клинических исследованиях новых препаратов. В случае позднего рецидива заболевания (через год после достижения полной ремиссии) показана терапия тем же препаратом, на котором достигнута первичная ремиссия (в сочетании или без ритуксимаба).

Возможности современного лечения волосатоклеточного лейкоза позволяют предполагать потенциальную излечимость волосатоклеточного лейкоза, тогда как без химиотерапии медиана выживаемости большинства больных волосатоклеточным лейкозом составляет 53 мес. Применение новых препаратов позволило также значительно улучшить качество жизни больных. В то же время новые пуриновые аналоги могут приводить к увеличению количества вторых опухолей. Продолжение клинических исследований моноклональных антител, по-видимому, будет способствовать улучшению результатов лечения рецидивных и рефрактерных форм волосатоклеточного лейкоза.

Волосатоклеточный лейкоз – редко встречающееся заболевание, его относят к одному из видов . Но это заболевание имеет свою клиническую картину и является самостоятельным заболеванием. Особенность данной болезни в поражении В-лимфоцитов – белых клеток крови. А функцией именно белых клеток является защита от инфекций человеческого организма.

По статистике ежегодно приходится лишь один случай этого заболевания на 150 000 населения. Заболевание свойственно, как правило, людям старшего возраста после 50 лет. Среди детей очень редко проявляется. И эта болезнь свойственна мужчинам, женщины болеют реже мужчин в 4-6 раз.

Раковые клетки, виновные в развитии волосатоклеточного лейкоза, как видно на фото, имеют под микроскопом неровные, «волосатые» края, Отсюда и пошло название болезни. Согласно МКБ-10 волосатоклеточный лейкоз имеет код С91.4.

Волосатоклеточный лейкоз имеет свойство метастазировать по всему организму, поэтому патогенные клетки можно находиться в других органах. При этом виде лейкоза пораженные клетки накапливаются в костном мозге, что не позволяет нормально функционировать всем элементам крови.

Внимание! Отличие заболевания в том, что в крови происходит резкое снижение всех клеточных элементов – панцитопения.

Волосатоклеточный лейкоз характеризуют следующие синдромы:

Общими симптомами проявления болезни могут быть:

• общая слабость без объективных причин;
• боль в левом подреберье;
• повышенная температура тела;
• повышение кровоточивости десен;
• учащение дыхания;
• появление синяков;
• снижение массы тела без причин;
• сильные кровотечения при травмах, порезах, поражении внутренних органов;
• увеличение лимфатических узлов.

Симптомы заболевания

Заболевание развивается медленно. Чаще всего симптомы волосатоклеточного лейкоза связывают с возрастными изменениями, поэтому к врачу не торопятся обращаться.

Существует несколько стадий этой патологии:

• начальная – главным признаком болезни является увеличение размеров селезенки и умеренная боль в районе ее расположения (под левой реберной дугой);
• стадия прогрессирования характеризуется увеличением количества пораженных клеток и, соответственно, уменьшением количества других элементов клетки. На этом этапе проявляются основные симптомы болезни. Раковые клетки с кровью переносятся в другие органы, идет процесс метастазирования;
• рецидив – результат проведенной терапии;
• устойчивая стадия – болезнь уже не поддается лечению.

Диагностика недуга

На наличие волосатоклеточного лейкоза укажут результаты общего анализа крови. Признаками заболевания является пониженный уровень гемоглобина, снижение количества лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, повышенная СОЭ.

При осмотре врач может констатировать наличие следующих признаков:

• увеличение лимфатических узлов;
• увеличение селезенки;
• при пальпации суставов пациент ощущает их болезненность;
• размеры печени в пределах нормы.

Изменения, выявленные при лабораторном исследовании крови, наличие признаков болезни при осмотре врача являются показаниями для проведения пункции. Материал, полученный путем проведения пункции, может определить наличие клеток с «волосками» – незрелых эритроцитов.

Лечение: основные методы

Сегодня существуют методики, по которым проводится лечение данного заболевания. При выборе методики, учитываются:

• степень выраженности симптомов;
• стадия заболевания;
• число пораженных клеток.

Распространены следующие виды лечения этой патологии:

• – использование препаратов, которые способны уничтожить раковые клетки;
• удаление селезенки операционным путем;
• иммунотерапия – стимулирование иммунной системы для самостоятельной борьбы с раковыми клетками;
• переливание крови – для лечения анемического синдрома;
• лечение антибиотиками инфекций;
• пересадка костного мозга – замена разрушенного химиотерапевтическими препаратами костного мозга на донорский.

Внимание! Ранее лечение волосатоклеточного лейкоза осуществляли, как правило, путем удаления селезенки, то есть спленэктомии.

Но при данном подходе эффект от подобной процедуры сохранялся недолгое время, поэтому прогноз оставался не очень благоприятным. На сегодняшний день предпочтительна химиотерапия. Применение специальных препаратов дает возможность получить полную ремиссию. Такой результат возможен даже при первом курсе химиотерапии и может сохраняться на протяжении трех лет, что очень важно для пациента. Прогноз в таком случае является благоприятным.

Прогноз на выздоровление

В нынешнее время такое заболевание, как волосатоклеточный лейкоз относится к онкологическим болезням с благоприятным прогнозом. При своевременно назначенном курсе химиотерапии средний показатель выживаемость больных с волосатоклеточным лейкозом составляет более четырех лет.

У пациентов, возраст которых достиг 65 лет, волосатоклеточный лейкоз имеет доброкачественной характер, что позволяет при правильно подобранном курсе лечении добиваться ремиссии.

У больных в возрасте старше 65 лет заболевание прогрессирует, ведь происходит старение организма, оперативное вмешательство часто переносится плохо.

Статистика показывает, что 96% пациентов после лечения живут 10 лет.

Повторный полный курс терапии может назначаться, когда имеет место рецидив болезни. При повторном лечении рецидив может возникнуть через 5 лет у 1/3 пациентов, через 10 лет – у 40-48% пациентов.

От формы заболевания зависит и продолжительность жизни больных, эта цифра может колебаться от 1 года до 32 лет.

Надо помнить, что такие инфекции, как сепсис, пневмония, парапрокрит вступают наиболее частой непосредственной причиной наступления смерти.

Важно! Специфика данного заболевания не позволяет с точностью установить диагноз на ранних стадиях развития патологии .

Это возможно только при получении и проведении пункции костного мозга. Обращение к врачу при наличии и проявлении первых подозрительных симптомов является первой необходимостью для пациентов. Вовремя установленный точный диагноз дает возможность определить тактику успешного лечения волосатоклеточного лейкоза.